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[医学部] 筋強直性ジストロフィーの骨格筋萎縮・筋力低下の分子病態メカニズムを解明

2014年6月19日

筋強直性ジストロフィー1型(DM1)は、最頻度の成人型筋ジストロフィーです。その原因遺伝子変異である非翻訳領域CTGリピート異常伸長がRNAに転写されることで、CUG結合因子であるRNA結合タンパク(スプライシング因子:MBNL1, CUGBP1)の調節異常を起こした結果、様々な遺伝子のスプライシング異常を生じることが判明しております。DM1の主症状である筋萎縮・筋力低下の基礎となるスプライシング異常を明らかにするため本研究を行いました。

DM1患者・コントロール生検骨格筋を用いて、エクソンアレイ比較解析を行ったところ、LDB3遺伝子のエクソン11(ex 11)にDM1特異的スプライシング異常が生じていました。LDB3は筋骨格タンパクとして重要であり、プロテインキナーゼC(PKC)と結合することが知られております。DM1では、LDB3-ex 11がスキップ(-)されずに含有される(+)ことが多くなります。免疫沈降法の結果、LDB3-ex 11 (+)はPKCとの結合が減弱することを、証明しました。DM1筋ではPKCが活性化されリン酸化されたCUGBP1活性が上昇することが明らかになっているので、本研究によってDM1特異的なLDB3-ex 11スプライシング異常が筋症状の一因であり、PKCとの結合減弱を通したCUGBP1活性化に寄与するメカニズムを明らかにできました。

本研究は、日本学術振興会科学研究費補助金の助成により、内科学講座神経内科学部門の松浦徹教授が中心になり、名古屋大学、愛知医科大学、首都大学東京との共同研究で行われたものです。

なお、この研究成果はNeurobiology of Disease (5月27日付け)に掲載されました。

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