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幹細胞制御研究部­部門

幹細胞制御研究部

講座名

分子病態治療研究センター 幹細胞制御研究部
大学院医学研究科 博士課程地域医療学系血液・免疫疾患学造血発生学

講座・部門紹介

分子病態治療研究センターの1部門として、医療の進歩と健康の増進への貢献を目標に基礎〜展開研究を行っている。スタッフは4名で、特別研究員・自科および他科の大学院生が研究に参加している。発がんのメカニズムの解明と治療への応用を目的とし、造血幹細胞を中心とする組織幹細胞の増殖・分化・細胞死の制御機構をエピジェネティクスの視点から解析している。

スタッフ

教授 古川雄祐 准教授 菊池次郎 助教 和田妙子
助教 黒田芳明

研究紹介

ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)は、コア・ヒストンのN末に多く存在するリジン残基からアセチル基を除去する酵素の総称である。アセチル基が除去されたヒストン末端はDNAと強固に結合し、その結果、クロマチン構造がコンパクトになって遺伝子発現が抑制される。すなわちHDACはエピジェネティクな転写抑制に中心的役割を果たす分子といえる。哺乳類では現在までに18種類が同定されており、構造の違いからclass IからIVに大別される。とくに重要なのがclass I(HDAC1, -2, -3, -8)で、ユビキタスに発現しており、種々の転写抑制複合体のコンポーネントとして機能している。Class Iの中でもHDAC1は細胞内のHDAC活性の半分以上を担っており、HDAC1のノックアウト・マウスが胎生早期に死亡することからわかるように、他のHDACでは代償できない重要な働きを担っている。
Class I HDACは様々な細胞タンパクと結合し、転写抑制複合体を形成する。代表的なものとして、N-CoR/SMRT・CoREST・Mi-2/NuRD複合体が知られており、それぞれホルモン応答・神経分化・クロマチン再構成に関与する。我々もHDACがpRB/E2Fと複合体を形成し、血球分化に伴う細胞周期促進遺伝子の発現抑制や造血前駆細胞のアポトーシス制御に重要な役割を果たすことを明らかにしてきた(JBC 272: 12406, 1997; Oncogene 18: 2003, 1999; JBC 277: 39760, 2002; Stem Cells 25: 2439, 2007ほか)。引き続きHDACの造血器腫瘍発生における役割について研究を進め、造血幹細胞においてはHDAC発現が抑制されており、多様な遺伝子の発現確保すなわち多能性の維持に寄与していること、急性白血病においてはHDACが強発現しており、分化停止に関与していることを幹細胞移植実験にて示した(JBC 284: 30673, 2009;EMBO Rep.13:142,2012)。さらに多発性骨髄腫・マントル細胞リンパ腫・悪性黒色腫などの難治性悪性腫瘍でもHDACが強発現しており、とくに抗がん剤耐性に重要な働きをしていることを見いだした(Oncogene 25: 512, 2006; Blood 116: 406, 2010;Blood Cancer J.3:e169,2013ほか)。このように正常造血細胞で発現が低く、悪性腫瘍で強発現しているHDACは良い治療標的と考えられ、実際、HDAC活性を阻害する種々の低分子化合物が抗がん剤として働くことが報告されている。我々もHDAC阻害剤が抗CD20抗体リツキサンの効果増強作用や免疫療法のアジュバント効果を有し、新しいタイプの抗がん剤として期待できることを示した(J. Invest. Dermatol. 128: 1506, 2008; Leukemia 24: 170, 2010ほか)。
 引き続き、HDACと複合体を形成してクロマチン構造と転写の制御に重要な役割を果たすヒストン脱メチル化酵素LSD1について研究を進め、急性Tリンパ球性白血病のドライバー因子であることを明らかにした(Blood 125:3731,2015)。またヒストンメチル化酵素EZH2は、LSD1と同じく造血幹細胞の維持に働くエピジエネティク因子であるが、多発性骨髄腫の薬剤耐性に関与していることがわかった(JCI 125:4375,2015)。現在、これらの因子を分子井標的とする新規治療薬の開発に取り組んでおり(Leukemia 28:1216,2014;論文準備中)、難治性造血器腫瘍の治療成績の改善に貢献して行きたい。

関連組織

  • 大学院医学研究科 博士課程地域医療学系血液・免疫疾患学造血発生学

教育担当分野

  • 基礎医学:「分子医学入門」
  • 基礎臨床系統講義:「血液」

連絡先

TEL:  0285-58-7400
FAX:  0285-44-7501
zoketsu@jichi.ac.jp

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