＜ PICK UP ～ 論文執筆エピソード ～ ＞
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〈NEW〉 佐藤 史崇（和歌山県37期卒） 研究1)Fumitaka Sato, Yosikazu Nakamura, Kazunori Kayaba, Shizukiyo Ishikawa. Hemoglobin concentration and the incidence of stroke in the general Japanese population: the Jichi Medical School Cohort Study. Journal of Epidemiology, 2020 研究2) Fumitaka Sato, Yosikazu Nakamura, Kazunori Kayaba, Shizukiyo Ishikawa. Stroke Risk Due to Smoking Characterized by Sex Differences in Japan: The Jichi Medical School Cohort Study. Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases, 2021 研究3) Fumitaka Sato, Yosikazu Nakamura, Kazunori Kayaba, Shizukiyo Ishikawa. TG/HDL-C ratio as a predictor of stroke in the population with healthy BMI: The Jichi Medical School Cohort Study. Nutrition, Metabolism and Cardiovascular Diseases, 2022 |
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【研究要約】 |
私はJMSⅠコホート研究のデータから3つの論文を作成させていただきました。研究の概要を紹介させていただきます。 研究1) JMSコホート研究に登録された11,710人の被験者のデータを解析した。ベースラインヘモグロビン濃度の四分位によって参加者を分け、第二四分位を参照カテゴリとしてCox比例ハザードモデルを計算した。その結果、ヘモグロビン濃度が低い群は脳卒中発症のリスクが高くなった。また病型別ではくも膜下出血が最も強く関連していた。 研究2) JMSコホート研究に登録された11,324人の被験者のデータを解析した。参加者を喫煙状況に従って層別化し、非喫煙群を参照群としてCox比例ハザードモデルを計算した。その結果、男性では脳卒中のリスクは喫煙本数とともに増加し、1日30本以上喫煙する群では脳卒中全体と脳出血のリスクが高くなった。女性では喫煙群は脳卒中全体のリスクは増加し、病型別では脳梗塞とくも膜下出血のリスクが高くなった。 研究3) JMSコホート研究に登録された11,699人の被験者のデータを解析した。健康的な BMI (20.0-24.9 kg/m2) の参加者をベースラインのTG/HDL-C 比によって四分位に分け、第一四分位を参照カテゴリとしてCox比例ハザードモデルを計算した。その結果、TG/HDL-C比の上昇は、脳卒中発症のリスク増加と関連していた。また病型別では脳内出血および脳梗塞のリスク増加と関連していた。 脳卒中の危険因子を調査する目的で取り組んだ3つの研究は、題材こそ異なりますが、それぞれの研究を通して危険因子というものを多角的に捉えることができました。また題材毎に病型別または男女別での影響度の違いについて再確認することができました。特にTG/HDL-C比の研究では、因子を組み合わせることによりリスクとなる集団を細かく特定することができる可能性について検討でき、今後も危険因子についての研究が重ねられることで日本人においてより介入すべき集団が絞られてくる可能性が示唆されました。 |
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【研究者より一言】 |
JMSコホート研究の論文は、自治医科大学の社会人大学院在学中に作成させていただきました。入学当時は宮城県内で地域医療に従事しておりました。地域医療こそ予防医学や公衆衛生学に触れる時間が長いため、普段の診療とは別に、マクロな視点で地域医療を学ぶことができたのはとても貴重な財産となりました。私と同様に、地域にいながらデータの解析や論文執筆まで学びたいと考えている方へは社会人大学院はお勧めです。 最後に、本研究にご協力いただいたJMSコホート研究の研究スタッフをはじめとして、研究の指導教官である石川鎮清先生、中村好一先生、萱場一則先生には心より御礼申し上げます。 |
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〈NEW〉 白石裕子（島根県17期卒） 1) Shiraishi AY, Ishikawa Y, Ishikawa Joji, Matsumura M, Ishikawa S. 2) Shiraishi AY, Ishikawa Y, Ishikawa Joji, Matsumura M, Ishikawa S. Age and sex differences in the risk of cardiovascular diseases by chronic kidney disease in a general Japanese population. Heart Vessels. 2023 Sep;38(9):1164-1171. doi: 10.1007/s00380-023-02264-7. |
| 【研究要約】 |
目的：慢性腎臓病（CKD）の発症および進行のリスクを評価することは、平均寿命の延長を背景として、臨床的に重要となってきている。本研究では、自治医科大学（JMS）コホート研究から日本の非都市部の地域住民におけるCKDの頻度およびCKDに影響を与える因子としての、脂質、特に中性脂肪（TG）値について調査した（第1研究）。また、予後としてCKDと心血管疾患（CVD）発症との関連を調査した。日本の非都市部の地域住民における、CVD発症のリスクについて、年齢と性別の層別化解析は、詳しく検討されていない。そこで、JMSコホート研究の追跡研究を用いてCKDの有無によるCVDの発症を調査し、年齢と性別で層別化したリスク解析を実施した（第2研究）。 |
| 【研究者より一言】 |
JMSコホート研究１は私が自治医科大学を卒業した頃から10年間をかけて行われた自治医大の大規模コホート研究です。このたび地域医療学センター総合診療部門に所属し、診療や教育に従事しながら、JMSコホート研究の一端として、二つの研究を行いました。主題は増加する慢性腎臓病と関連するもの、特に脂質との関連、慢性腎臓病と心血管病との関連について、です。卒後20年以上、離島をはじめ地域の診療所などで臨床に明け暮れていた私にとりまして、研究は、しかも英語で論文を書くなど、まるで幼児が富士山の前でたちすくむような、ハードルの高い挑戦でした。ほぼ初心者ですから、研究データの解析、統計など、未知との遭遇の中で四苦八苦の連続でした。ハゲタカジャーナル騒動に巻き込まれそうになったり、なかなか査読者決定の連絡がもらえなかったりと次々に大小事件があり、論文が受理されたときの喜びはひとしおでした。石川由紀子先生、譲治先生、鎮清先生、松村正巳先生の手厚いご指導、また公衆衛生学教室の先生方、コホート事務局のみなさんのご協力、家族や友人からの励ましによる賜物と感激しております。また膨大なデータの収集、クリーニングなど諸先輩方の汗と努力の結晶であるデータを解析させていただいたご縁にも心から感謝いたします。年1回のコホート研究会ではアットホームな雰囲気の中、全国の先輩方から熱くご指導いただきました。目の前の患者さんの診断治療はやりがいのある仕事ですが、疫学研究でつちかう統計学の知識や考え方はとても有意義な学びとなり、患者さんと向き合う中でも生かすことができると感じます。ぜひさらに多くの卒業生がＪＭＳコホート研究に携わっていただけるとよいと思います。 |
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| 【研究要約】 |
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| 【研究者より一言】 |
APCは心房細動発症に関連し、心血管イベントにも関連します。一方で、おそらく多くの医師が、単発のAPCを見ただけでは経過観察とし次のアクションは起こさないと思います。この研究ではAPCの極性で脳卒中のハイリスクを層別化できるかをテーマにしました。 |
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渡部純（鳥取県35期卒） 研究１：メタボリックシンドロームは日本人一般住民において悪性腫瘍死亡の リスク因子 Diabetol Metab Syndr. 2019;11:3. PMID: 30636976 研究２；単独低HDL-C血症と脳卒中発症について J Clin Lab Anal. 2019;e23087. PMID: 31742753 研究３：高HDL-C血症と脳卒中サブタイプのリスク Asia Pac J Public Health. 2020;32(1):27–34. PMID: 31970995 |
| 【 研 究 要 約 】 |
研究1のメタボリックシンドロームと悪性腫瘍死亡との関係を調べ、学位を取得できました。また、本研究に関連して、HDL-C血症と脳卒中について2本論文を書かせていただきましたので、研究の概略を紹介させて頂きます。
研究１： メタボリックシンドローム(MetS)と悪性腫瘍死亡 PMID: 30636976 JMSコホートI研究の対象者のうち、11,523人(男性4,495人、女性7,028人)を解析対象とした。日本のMetSは、18.5年の追跡期間で、女性において悪性腫瘍死亡を1.69倍、特に結腸直腸癌を3.48倍、乳癌死亡を11.9倍増加させた。また、MetSの要素が増えると悪性腫瘍死亡は増加した。これらの結果は、特定健診で、特にMetSと診断された人に注目して、がん検診、特に便潜血検査とマンモグラフィーにつなげる保健指導の重要性が示唆された。 研究２：単独低HDL-C血症と脳卒中発症 PMID: 31742753 JMSコホートI研究の対象者のうち、脳卒中既往のない11,025人を解析対象とした。他の脂質異常症を伴わない単独低HDL-C血症は、10.7年の追跡期間で、脳卒中発症を増加させるとは言えなかった。しかし、高総コレステロール血症や高中性脂肪血症を伴う低HDL-C血症は、脳卒中発症を1.35倍増加させた。これらの結果は、脳卒中一次予防において、高総コレステロール血症や高中性脂肪血症を伴う低HDL-C血症に注目して保健指導をしていくことの重要性が示唆された。 研究３：高HDL-C血症と脳卒中サブタイプのリスク PMID: 31970995 JMSコホート研究I研究の対象者のうち、11,027人を解析対象とした。HDL-C血症を60mg/dl以上(高HDL-C血症)、40〜60mg/dl未満、40mg/dl未満(低HDL-C血症)の3群に層別化し、HDL-C40mg/dl未満を基準とした。高HDL-C血症は、低HDL-C血症に比べて、女性において、脳出血発症を予防した。また、本研究は、HDL-C血症と脳卒中との関係において、発症と死亡を同時に扱っている点で非常に重要である。 |
| 【研究者より一言】 | 本論文は、私が自治医科大学の社会人大学院在学中、鳥取県の一人診療所の佐治診療所赴任中に3つの論文を作成させて頂く機会を得ました。また、鳥取県の佐治地区で、JMSコホートII研究の症例登録をし、追跡調査に関わっています。JMSコホートI・II研究を通して、コホート研究の症例登録から追跡、解析、論文執筆まで関われたことは一生の宝です。また、3つの研究ともに普段の保健指導や診療にとって重要な知見を得ることができました。今後地域住民の方々に研究の成果を還元していきたいと思います。指導教官である石川鎮清先生、論文指導頂いた小谷和彦先生、身近にご指導頂いた懸樋英一先生を始め、JMSコホート研究にご協力頂いた地域の方々、施設の方々に、この場を借りて心から感謝申し上げます。 |
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石川讓治（高知県17期卒）
東京都健康長寿医療センター 循環器内科 専門部長 わずかなST-T変化と脳卒中発症のリスク –非特異的なもの、わずかなものは経過観察でいいの？– Ishikawa J, Hirose, H, Schwartz JE, Ishikawa S. Minor Electrocardiographic ST-T Change and Risk of Stroke in the general Japanese Population. Circ J 2018; 82: 1797-1804. |
| 健康診断で心電図を撮って、非特異的S-T変化、平坦T波、わずかなST低下（1mV未満）といった所見を目にすることは、多くの医師が経験されていると思います。心電図ストレインパターンと呼ばれるV5やV6誘導の0.1mV以上のST低下は左室肥大の診断根拠となり、高血圧や糖尿病の保健指導や医療機関受診の対象になることが多いのですが、上記のわずかなST-T変化については、ほとんどの医師や保健指導で見逃されていることが多いのではないでしょうか？ たとえ医療機関に紹介受診したとしても、心エコー図検査を施行して左室重量係数増加や左室壁肥厚はありませんでしたとの返事が返ってくるだけのことが多いと思います。つまり、何らかの所見はあるが大きな変化ではなく、重要性はよくわからないといったことで放置されているのです。
JMSコホート（1次コホート）のベースラインの心電図でST-T変化が評価可能であった10642名の健診受診者において10.7%にわずかなST-T変化、0.5％に大きなST低下が認められました。この地域一般住民の健診において10人に1人に、わずかなST-T変化が認められたことは大変驚きでした。わずかなST-T変化は、高齢、収縮期血圧、降圧薬の使用といった加齢や高血圧と関連する心血管危険因子だけでなく、女性や高脂血症といった因子とも関連していたことが特徴的であったと思われます。わずかなST-T変化は、形態学的な左室壁肥厚だけでなく心筋組織の性状にも影響を受けており、高脂血症においては形態的には分からない左室心筋の質的（電気的）な変化が生じている可能性も示唆されました。 10年以上の追跡期間の間に、わずかなST-T変化を認めた受診者においては2.10倍の脳卒中の発症リスク増加が認められ、普段見落としがちな所見ですが改めてその臨床的な重要性が示唆されました。しかし、この関連は心血管リスク因子で補正すると有意差が消失したため（P=0.055）、交絡する心血管リスク因子の影響を受けていることが疑われました。わずかなST-T変化と脳卒中発症リスク増加との関連は高脂血症を認める受診者において特に認められ、高脂血症を認める受診者ではわずかなST-T変化が1.75倍の脳卒中発症のリスク増加と関連していたことが明らかになりました。 これらの結果から、健診受診者の心電図においてわずかなST-T変化を認めた場合は、高血圧や高脂血症に注目して保健指導していくことの重要性が示唆されました。 |
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石川由紀子（静岡県17期卒）
研究1：前高血圧症の罹患率と規定因子． Hypertens Res. 2008 研究2：前高血圧症の心血管イベント発症（CVD) リスク． Journal of Hypertens. 2010 研究3：前高血圧から高血圧へ移行のリスク． J Epidemiol. 2017 |
| 私は前高血圧をテーマにJMS１コホート研究のベースラインデータ、アウトカムデータ、中間データから3つの論文を書かせていただきましたので、その概要をご紹介させて頂きます。
研究１： 前高血圧症の罹患率と規定因子．Hypertens Res. 2008 本コホートのベースライン12,048人を対象とした研究である。2003年の米国の血圧ガイドラインJNC7において前高血圧症(収縮期血圧が120-139mmHgまたは拡張期血圧が80-89mmHg）と定義された群における心血管あるいは脳血管イベントのリスク上昇について、欧米のエビデンスで明らかになった。本コホートにおける前高血圧症のリスクについて検討した。本コホートにおいて、3分の１が前高血圧症に該当することが明らかとなり、この層へのアプローチは住民の健康管理上重要であることを示した。また、本コホートは欧米と比較し、軽度の肥満であっても前高血圧症への優位な関連があることを報告した。前高血圧症の規定因子は加齢、肥満、家族歴、飲酒習慣、糖代謝異常、脂質代謝異常と、喫煙以外のCVDの危険因子とほぼ一致していた。前高血圧症はすでにCVDリスク集積状態であることが示唆された。 研究2： 前高血圧症の心血管イベント発症リスク．Journal of Hypertens. 2010 JMSコホートの心筋梗塞と脳卒中を合せた心血管(CVD)イベント(465)を追跡できた11,000を対象者とした研究である。前高血圧症はCVDイベント発症のリスク上昇と関連があり、45%上昇させていることを明らかにした。次に、追跡期間および年齢層による層別を行い、どの層がCVD発症リスクの増加に強く影響しているかを検討した。追跡5年以降の追跡期間において、年齢層による比較を行ったところ、65歳以上でのリスク上昇は認めなかったのに対し (HR= 0.93)、65歳未満でのCVDリスク増加は (HR= 2.13) は明らかであった。非高齢者において、追跡期間が5年以上の長期である対象者において、前高血圧症のCVD発症リスクが有意に上昇することを明らかにした。前高血圧症のCVDへの進展の予防のためには、前高血圧症における、非高齢者への早期介入が重要であることが示唆された。 研究3： 前高血圧から高血圧へ移行のリスク． J Epidemiol. 2017 ～中間データ 中間で血圧が追跡可能であった2,260人を対象とした研究である。ベースラインが前高血圧症であった709人中、高血圧に進展したものは26.2％であった。高血圧移行群におけるCVDリスクは、高血圧移行なし群と比較して3.02倍であった。高血圧移行群は65歳以上でリスクとならなかったのに対し65歳未満のみにリスク上昇を認めた（HR=3.97）。非高齢者の前高血圧症に対し高血圧への進展を防ぐ介入が、CVD発症の抑制に有用である可能性があることが示唆された。 |
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| 【JMSコホート研究から学んだこと】
JMSコホートⅡスタディのベースラインデータ調査のときは学生で、静岡県佐久間町の住民健診でなれない手つきで血圧を測定し、心電図を測定していましたが、その後自分が解析させて頂くことになり、このコホートに育てられたような不思議なご縁を感じています。本コホートにより研究の道に導かれ、義務終了後、自治医大地域医療学へ入局し、石川鎮清先生の導きのもと、苅尾七臣先生に前高血圧のテーマを頂き、譲治先生（夫）の指導、協力を得て3つの論文を作成させて頂く機会に恵まれました。12,048人のデータベースを解析させていただいて感動したことは、本邦の地域住民における心血管イベントの一次予防において、アウトカムを出せるパワーがあり、妥当性のある結果を見せて頂いたことです。データベース化までに至るまでの、研究グループの先生方の計り知れないご努力に改めまして、今心より感謝申し上げます。この研究を通じて統計解析手法や論文作成の技術は、まだ未熟でありますが、私の一生の宝となりました。私は育児期間臨床医としてのブランクがあることが悩みでしたが、この研究に関わらせていただくことを通じて医師としてのキャリアも継続できました。ですから女性こそ研究に関わることをお勧めしたいと思います。 |
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懸樋英一（鳥取県26期卒）
Kakehi E, Kotani K, Ishikawa S, Gotoh T, Kayaba K, Nakamura Y, Kajii E. Relationship between screening plasma glucose concentrations and cancer- and all-cause mortality: the Jichi Medical School (JMS) cohort study. Journal of Public Health. 2014;22:505-11. |
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【 研 究 要 約 】 |
目的：健康診断など，スクリーニング血糖値が死亡率を予測できるかどうかは，日本人ではよく知られていない。本研究は，一般日本人におけるスクリーニング血糖値と原因別および総死亡との関係を調査することを目的とした。 対象と方法：1992年から1995年の間にJMSコホート研究に登録された12の地域から11,998人を対象とした。スクリーニング血糖値は3分位（<5.22 mmol/L [94mg/dL]，5.22～6.10mmol/L，≧6.11 mmol/L [110mg/dL]）とし，死亡との関係はCox比例ハザードモデルを用いて分析した。 結果：10.7年の追跡調査期間中に1,050人の死亡（男性/女性= 631/419）が確認された。低分位血糖値に対する，高分位血糖値の多変量調整ハザード比は，男性では総死亡で1.52（95％信頼区間[CI], 1.25-1.85），癌死亡では1.76（95％CI，1.29-2.41）であった。女性では心筋梗塞死亡で4.65（95％CI，1.69-12.78）であった。 結論：スクリーニング血糖値が非糖尿病レベルでも，特に男性において，総死亡および癌死亡を予測する。 |
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【 研究者より一言 】 |
本研究は，JMSⅠコホート研究で関わらせて頂きました。地域在住の一般日本人男性において，スクリーニングで測定した血糖血が6.11mmol/L (110mg/dL)以上で，癌死亡，総死亡リスクの予測マーカーになりうることが，本研究で示されました。また，この論文発表後には，非糖尿病と癌死亡との関連についての文献レビューも書かせて頂きました（Curr Diabetes Rev. 2018; 14: 434-445. Non-diabetic Glucose levels and Cancer Mortality: A Literature Review）。 近年では，糖尿病と癌との関連の研究が多数報告されていますが，さらに踏み込んで，非糖尿病においても癌死亡との関連を示すことができたことは，価値のある新規性と思われます。 これら，研究を通じて発見された知見を，地域住民の皆様方に還元していくことで，健康寿命の延伸に貢献できればと思います。そのためには，地域住民の方々への啓発だけでなく，行動変容の促し，保健行政との協働など，地域に根差した取り組みに結び付けていくこが重要だと思います。 |
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白石卓也（群馬県33期卒）
Shiraishi T, Ishikawa S, Kario K, Kayaba K, Kajii E. Factor VII and incidence of myocardial infarction in a Japanese population: The Jichi Medical School Cohort Study. J Clin Lab Anal. 2017. 31(6). doi: 10.1002/jcla.22133. |
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【 研 究 要 約 】 |
目的：第VII因子(FVII)と心筋梗塞発症の関連性について多くの研究が発表されている。しかし、いまだにFVIIは心筋梗塞発症と関連性があるのかはっきりしていない。また、その関連性についてアジア人を対象とした前向き研究はない。日本人を対象とした大規模コホート前向き研究から、心筋梗塞発症をもたらす危険因子について検討すること、特にFVIIと心筋梗塞発症の関連性を検討することを目的とした。 方法：JMSコホート研究のデータを用いて解析した。1992-1995年に日本の12地域から参加した、男女計12490人のベースライン調査参加者のうち、登録時に4586人(男性1607人、女性2779人)の活性化第VII因子(FVIIa)値と第VII因子活性(FVII:C)を測定した。フォローアップ期間中の新規心筋梗塞の発症を把握し、FVIIと心筋梗塞発症の関連性を検討した。 結果：FVIIa値を3分位(T1-T3)に分けた心筋梗塞の粗発症率は、男性では1000人年あたり1.62、1.47および0.91であり、女性では1000人年あたり0.43、0.10および0.22であった。男性のハザード比は年齢調整後の解析において、多変量解析でT2では0.67(95% CI = 0.67–1.78)、T3では0.52(95% CI = 0.17–1.60)であった。女性のハザード比は年齢調整後の解析において、多変量解析でT2では0.18(95% CI = 0.02–1.60)、T3では0.39(95% CI = 0.07–2.20)であった。FVII:C値を3分位(T1-T3)に分けた心筋梗塞の粗発症率は、男性では1000人年あたり2.49、1.21および0.35であり、女性では1000人年あたり0.32、0.21および0.22であった。男性のハザード比は年齢調整後の解析において、多変量解析でT3では0.20(95% CI = 0.04–0.91)、T2では0.54(95% CI = 0.21–1.36)であった。女性のハザード比は年齢調整後の解析において、多変量解析でT2では0.44(95% CI = 0.07–2.85)、T3では0.35(95% CI = 0.06–2.22)であった。すべてT1を参照カテゴリーと定義した。 結語：男性においてFVII:C低値と心筋梗塞発症の間に有意な関連性を認めた。男女ともにFVIIaとFVII:Cの値と心筋梗塞発症の間に負の関連性を認めた。血液凝固系をターゲットとした心筋梗塞発症の予防や新しい治療戦略を展開するためにも、今後の研究により動脈硬化の進展と凝固因子の臨床的な関連性について明らかにすることが必要である。 |
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【 研究者より一言】 |
本論文は、上野村へき地診療所勤務中に作成した。へき地勤務前からへき地勤務期間中に論文を作成したいと考え、自治医科大学で開催された臨床疫学セミナーを受講し、準備してきた。しかし、へき地勤務期間に自分自身で研究テーマを見つけ、研究をはじめることは経験のない私にとってとても難しかった。そこで、地域医療オープンラボへ連絡し、石川鎮清先生をご紹介していただき、JMSコホート研究のデータから、解析方法や論文をまとめるプロセスを学ぶことができた。へき地のひとり診療所といった場所で、いままで統計解析も行ったことがない私が、この論文を作成できたのは、石川先生のご指導の賜である。大学と診療所は遠く離れていたが、石川先生と頻回にe-mailで連絡を取り合い、解析や論文作成を進めることができた。また、やりとりの中でJMSコホート研究IIの存在を知り、村民の健康維持や介護予防のため、上野村の健康度を把握したいと考え、上野村へき地診療所で石川先生の力を借りながらJMSコホートII研究の立ち上げにも携わることができた。問診のチェックや採血遠心分離後の血清分注といった作業は大変だったが、とても貴重な経験ができた。今後の追跡調査が興味深い。末筆ながら、これらはすべてJMSコホート研究にご協力いただいている各施設の方々と、ご指導くださった石川先生をはじめとする自治医科大学地域医療学センターのサポートのお陰であり、この場で感謝申し上げたい。 |