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　自治医科大学分子病態治療研究センター心血管・遺伝学研究部　東邦康智講師、松村貴由教授、自治医科大学医学部生化学講座機能生化学部門　魚崎英毅教授、東京大学大学院医学系研究科循環器内科学　武田憲彦教授、ハーバード大学　Aarti H. Asnani助教、マサチューセッツ工科大学　Timothy K. Lu　准教授、ミシガン大学　Anthony Rosenzweig教授らの国際共同研究グループは、独自に開発した表現型スクリーニング法CombiGEM(Combinatorial Genetics en mass)を用いて、ドキソルビシン誘発性心筋症の改善に有効なマイクロRNAの同定に成功しました。

　ドキソルビシン等のアントラサイクリン系抗がん剤は心毒性の副作用があることが知られています。抗がん剤誘発性心筋症の予後は不良ですが、確立した治療法はありません。マイクロRNAは複数の遺伝子の発現を調節する機能を持つ20-25塩基ほどの短い一本鎖RNAであり、有望な核酸医薬品として注目されています。東邦らの研究グループはこのマイクロRNAに着目し、CombiGEMという独自の表現型スクリーニング法を開発して、相乗的に心筋細胞保護作用を示すマイクロRNAの組み合わせを探索しました。その結果、miR-222とmiR-455という二つのマイクロRNAを同時に心筋細胞に投与すると、ドキソルビシンに対してどの単独のマイクロRNAやその組み合わせよりも大きな保護作用を発揮することが分かりました。さらにその機序として、二つのマイクロRNAがミトコンドリア障害やDNA損傷、酸化ストレスなどに対する多様な保護プログラムを活性化することを明らかにしました。本研究の成果は、抗がん剤誘発性心筋症に対する新たな核酸医薬品創薬につながることが期待されます。

本研究成果は、「JACC: CardioOncology」誌に2025年5月13日付けで公開されました(https://doi.org/10.1016/j.jaccao.2025.03.007)。

論文情報

雑誌名：JACC: CardioOncology
論文タイトル：Mitigation of Doxorubicin Cardiotoxicity With Synergistic miRNA Combinations Identified Using Combinatorial Genetics en masse (CombiGEM)
著者名：Yasutomi Higashikuni#, Colin Platt#, Margaret H. Hastings, William C.W. Chen, Justin R.B. Guerra, Takeshi Tokuyama, Fuad Gandhi Torizal, Wenhao Liu, Takumi Obana, Abraham L. Bayer, Hannah Whipple, Alexandra Kuznetsov, Ashish Yeri, Cole Turissini, Robert R. Kitchen, Kota Shibayama, Takayoshi Matsumura, Norihiko Takeda, Hideki Uosaki, Aarti H. Asnani, Timothy K. Lu*, Anthony Rosenzweig* (#equally contributed, *corresponding authors)
DOI: 10.1016/j.jaccao.2025.03.007