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概要

　東京科学大学（Science Tokyo）総合研究院 ヒト生物学研究ユニットの河村峻太郎大学院生（博士後期課程）、武部貴則教授（大阪大学 大学院医学系研究科 教授／同ヒューマン・メタバース疾患研究拠点 副拠点長）、自治医科大学 外科学講座の岡田憲樹 助教らの研究グループは、ヒトiPS細胞（用語1）由来の血管網を有する肝臓オルガノイド（用語2）を用いて、免疫抑制薬ATGが引き起こす肝臓微小血管障害のメカニズムを詳細に解明しました。

　ATGは、肝臓移植をはじめとする臓器移植後の拒絶反応を抑えるために広く使用されていますが、ときに血栓形成や肝機能障害などの重篤な副作用を引き起こすことが知られています。しかし、その詳細な発症メカニズムは、ヒト肝臓内の血流を再現できる適切なモデルが存在しなかったことから、これまで明らかにされていませんでした。

　今回、研究グループは、ヒトiPS細胞由来の肝臓オルガノイドをマウスの脳表に移植し、AIを活用することで生きたまま高解像度でヒト血管の動態を長期間観察できる「生体イメージング（用語3）」技術を確立しました。このシステムを用いてATGを投与したところ、まず補体系がヒト血管内皮細胞上で過剰に活性化し、急速な血栓を引き起こす（第一段階）ことを発見しました。さらに約24時間後には、TGFβ経路が活性化し、好中球（白血球の一種）の集積を伴う遅発性の炎症反応が血管障害をさらに悪化させる（第二段階）ことを明らかにしました 。

　また、ATGによる肝障害を発症した実際の患者の肝組織を解析したところ、本モデルで観察された現象と一致する病理所見が確認され、本研究の臨床的妥当性が実証されました。

　本研究成果は、これまでブラックボックスとされてきたATGによる血管障害のメカニズムに初めて光を当てたものであり、本研究で確立されたモデルは、より安全な免疫抑制療法の開発や、さまざまな薬剤性肝障害の病態解明に貢献する新しいプラットフォームとなることが期待されます。

論文情報

本成果は、11月6日（米国東部時間）付で「Cell Reports Medicine」誌に掲載されました。
掲載誌：Cell Reports Medicine
タイトル：Modeling Antithymocyte Globulin-induced Microvasculopathy using Human iPSC-derived Vascularized Liver Organoids
著者： Shuntaro Kawamura, Yosuke Yoneyama, Norikazu Saiki, Yunheng Wu, Chiharu Moriya, Rio Ohmura, Mari Maezawa, Yoshihiro Shimada, Yicheng Wang, Kensaku Mori, Noriki Okada, Yasuharu Onishi, Yukihiro Sanada, Yuta Hirata, Yasunaru Sakuma, and Takanori Takebe
DOI: https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2025.102433

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